노화 세포 축적과 만성 염증 질환 관계
노화된 세포의 축적은 죽상동맥경화증과 같은 만성 염증 질환에 크게 기여하는 것으로 알려져 있다. 인간 경동맥의 단일 세포 시퀀싱을 통한 연구는 인간 환자 플라크에서 노화된 포말 세포가 다수 존재함을 보여주었다.
베르베린과 죽상동맥경화증에 대한 효과
베르베린(BBR)은 세포 노화를 억제하는 것으로 알려져 있지만, 죽상동맥경화증에서의 작용 기전은 아직 확실히 밝혀지지 않았다. 연구에서는 고지방 식이를 먹인 ApoE−∕− 생쥐를 대상으로 BBR 처치 전후의 플라크 모양 변화와 혈액 화학적 변화를 관찰했다.
염증 단백질과 SASP의 상관관계
세포 노화 관련 분비형 표현형(SASP)과 연관된 염증 단백질은 RAW264.7 및 복막 대식세포 유래 포말 세포에서 감지되었다. 또한, atherosclerosis에 대한 BBR 치료와 관련된 경로를 탐색하기 위해 Smart-seq 분석이 사용되었다.
RXRα의 역할과 BBR의 작용 기전
연구에 따르면 RXRα가 있는 대식세포의 플라크에서 BBR의 치료 효과를 검증하였다. 결과적으로 BBR은 RXRα/PPARγ/NEDD4 신호 경로를 통해 죽상동맥경화증에서 SASP와 관련된 염증을 줄였다. BBR은 GATA4의 p62 결합을 증가시키고 유비퀴틴화를 촉진하며 RAW264.7 및 복막 대식세포 유래 포말 세포에서 SASP 관련 단백질 생성을 억제했다.
기전적 분석 및 결과
기전적으로 Smart-seq 결과에 따르면, BBR은 RXRα 및 PPARγ를 활성화하여 NEDD4 전사 수준을 증가시키고 GATA4/p62 복합체의 유비퀴틴화 매개 분해를 촉진하였다. 또한, 대식세포 특이적 RXRα가 lentivirus를 통해 Knockdown된 ApoE−∕− 마우스에서 BBR의 항노화 효과가 상쇄되었다. BBR은 대식세포 유래 포말 세포에서 RXRα-PPARγ 면역 복합체를 통해 PPARγ를 활성화하고 NEDD4 전사 활성화를 촉진했으며, GATA4-p62 복합체의 유비퀴틴화를 촉진하고 SASP 관련 염증을 억제하였다. 이러한 연구 결과는 BBR이 죽상동맥경화증에 있어서 SASP 관련 염증을 해결하기 위한 새로운 접근법으로서의 잠재력을 시사하고 있다.
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