Icaritin 유도체 IC2, 지질 방울 형성 통해 암 치료 가능성 제시
암의 진행 과정에서 지질 대사는 중요한 역할을 합니다. 스트레스 조건에서 암세포 내에서 생성되는 지질 방울(Lipid Droplets, LDs)은 보호 기제로 작용할 수 있습니다. 중국 전통 약재인 이카리틴에서 개발된 IC2는 스테아릴-CoA 탈포화효소 1(SCD1)을 억제하여 지질 대사를 교란시키고 암세포 증식을 억제합니다. 그러나 IC2가 세포 내 LDs에 미치는 영향과 LD 형성을 암 치료에 활용할 가능성은 미지의 영역이었습니다.
IC2와 암세포의 LDs 형성
연구 방법으로는 현미경을 통한 오일 레드 O 혹은 BODIPY 염색을 통해 암세포 내 LD 형성을 분석했습니다. IC2가 유도하는 세포 반응은 전사 분석, 실시간 PCR, 면역블로팅을 통해 조사되었습니다. 또한 ATP 생산 및 산소 소비를 측정함으로써 미토콘드리아 기능을 평가했습니다. LD 형성에 필요한 지질이 어디서 오는지를 알아보기 위해 지질 운반 억제제나 지질 결핍 상태를 이용했습니다. IC2의 항암 효과에 대한 LD 형성 억제의 영향을 조사하고, 이를 생체 외 동물 모델을 통해 검증하였습니다.
연구 결과
IC2는 다양한 암세포에서 LD 형성을 유도함과 동시에 항암 효과를 발휘하였습니다. IC2로 인한 LD 형성은 외부 지질 공급과 무관하며, 세포 내에서의 새로운 지방산 합성 증가에 기인한 것이 아니었습니다. 전사 분석에서 IC2가 미토콘드리아 기능을 교란한다고 밝혀졌으며, 이는 손상된 미토콘드리아 막 전위와 ATP 생산 및 산소 소비의 감소로 확인되었습니다. 추가적으로, IC2 처리 후 암세포 외부의 LDs에서 더 많은 지질 축적이 관찰되었습니다. IC2는 PC3 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도했으며, 이는 DGAT1 억제제와 함께 사용했을 때 더욱 강화되었습니다. DGAT1 억제제는 PC3 이식 마우스 모델에서 IC2-induced 종양 성장을 더욱 감소시켰습니다.
결론 및 제안
LD 형성은 IC2의 항암 효과에 대응하는 피드백 반응이며, 이를 억제함으로써 IC2의 효과를 강화할 수 있습니다. 이러한 전략은 지질 대사를 조절하는 다른 항암제에도 확장될 수 있습니다. 이러한 연구는 암 내 지질 대사 이해의 중요성과 저항 메커니즘을 극복하기 위한 결합 요법 개발의 중요성을 강조합니다.
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