혈액 내 체세포 CAG 확장, 헌팅턴병 조기 신경퇴행과 연관
헌팅턴병의 체세포 CAG반복 확장이 신경퇴행에 미치는 영향
헌팅턴병(HD)은 HTT 유전자의 CAG 반복 길이에 의해 영향을 받는 상염색체 우성 신경퇴행성 질환으로, 체세포 CAG 확장은 일생 동안 발생하며 이의 영향 이해는 치료적 목표로 중요합니다. HD 유전자 확장 환자 57명을 대상으로 한 연구에 따르면, 임상적으로 운동 진단이 내려지기 23년 전, 약 4.5년 동안 임상적, 인지적, 정신과적 기능에는 큰 변화가 없었지만, 뇌척수액(CSF) 표지자에 의해 신경퇴행의 초기 징후가 밝혀졌습니다. 이는 신경축손 손상을 나타내는 신경섬유 빛(NfL) 단백질이 증가하고, 선조체의 가시 중간 가시 뉴런의 표지자인 프로엔케팔린(PENK)이 감소, 꼬리핵과 피각의 뇌 위축과 함께 나타났습니다.
혈액 내 체세포 CAG 반복 확장 비율(SER)의 장기적 증가는 꼬리핵과 피각의 위축을 예측했으며, 특이한 HTT 반복 구조의 손실은 빠른 위축과 연관되었습니다. 이번 연구는 CAG 길이가 체세포 CAG 확장에 의해 HD 병리학에 미치는 영향을 제시, 조기 신경퇴행 변화를 밝혀 예방적 임상 시험 설계에 중요한 통찰력을 제공합니다.
HD는 중간 가시 뉴런의 손실로 인해 중년기에 운동 및 정신 장애가 나타나며, 임상 진단은 HD 관련 운동 징후 관찰에 기반합니다. 현재 병변 변형 치료법이 없으며, 임상 운동 진단 시기의 변이는 유전된 CAG 반복 길이에 의해 크게 영향을 받습니다. 체세포 확장은 취약한 선조체 뉴런에서 빠르게 진행되어 조기 진단과 진행에 연결됩니다.
체세포 CAG 확장 이해는 살아있는 개인의 뇌 생검 재료 부족으로 어려움이 있으나, 혈액 내 DNA 확장이 뇌의 특이적 변화 예측과 공유된다는 것이 관찰되었습니다. 연구는 유전된 CAG와 체세포 확장이 신경퇴행 과정에 미치는 영향을 강조하며, 다양한 바이오 마커가 임상 시험의 잠재적 결과로 검증됨을 보여줍니다.
연구는 시간을 두고 임상, 인지 및 신경영상적 분석을 통해 조기 치료가 임상 운동 진단 이전 질병 궤적을 크게 변경할 가능성을 시사합니다. HD를 위한 통합적 단계 시스템이 임상 및 생물학적 측정에 기반하여 참가자를 더 잘 분류하게 해줍니다.
131명의 참가자(HD 유전자 확장 64명, 대조군 67명)가 포함되었고, 103명이 후속 평가에 참여했습니다. 평가 결과 소수의 참가자가 HD-ISS 단계에서 진전했으나, 대부분은 신경퇴행을 나타내는 생물학적 변화에도 불구하고 기능적으로 안정적이었습니다. 신경영상 자료는 피각과 꼬리핵의 유의한 위축을 나타냈으며, 체세포 CAG 확장과 신경퇴행 과정 간의 연관성을 강화했습니다.
CSF 분석에서는 NfL와 YKL-40이 증가하고 PENK가 감소, HD-ISS 단계 0과 1에서 신경 손상의 존재를 보여주었습니다. CSF NfL의 증가는 뇌 위축을 예측했고, 혈액의 기초 SER가 CSF 바이오 마커 수준과 연관되었습니다.
이번 발견은 체세포 확장을 목표로 하는 치료적 간섭의 잠재력을 강조하고, 조기 병리를 모니터링할 신뢰 가능한 바이오 마커의 필요성을 부각시킵니다. 궁극적으로 HD의 임상 증상 발현을 지연하거나 예방하는 치료 전략 정보를 제공하는 것이 목적입니다.
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