유전자 편집으로 스타르가르트병 해결 가능성 열다
스타르가르트병은 ABCA4 유전자 돌연변이로 인한 황반변성으로 시력을 잃게 되는 유전성 질환이다. 연구진은 이 질환의 주요 돌연변이인 c.5882G>A (p.Gly1961Glu)를 교정하기 위해 아데닌 염기 편집기를 사용한 이중 아데노-연관 바이러스 벡터를 설계했다. 인간 모델과 비인간 영장류 시험을 통해 유전자 교정의 높은 효율성을 확인했으며, 특히 원숭이의 경우 체내에서 원추세포의 75%, RPE 세포의 87%가 교정됐다. 의도치 않은 오프 타겟 편집은 인간 망막 절편에서 발견되지 않았다. 이러한 높은 편집 효율은 다른 안질환에서도 유전자 편집이 유망함을 시사한다.
망막질환 유전자 편집의 새 가능성
나이와 관련 있는 황반변성 및 단일 유전자성 황반이상은 시력을 손상시킨다. 망막의 중심 부분인 황반은 고해상도의 색각에 필수적이지만, 현재 세포 사멸을 막는 치료법은 없다. 스타르가르트병은 ABCA4의 기능 상실 돌연변이로 발생하며, 이 단백질은 망막에서 독성 레티노이드의 축적을 막는 역할을 한다. 가장 일반적인 돌연변이인 c.5882G>A는 ABCA4의 활성을 저하시키고, 특징적인 중심와 위축을 초래한다.
아데닌 염기 편집은 A:T 염기쌍을 G:C로 변환하여 단일 염기 돌연변이를 표적으로 수리하는 기술로, 이중 나선 DNA의 절단이 필요 없다. 연구진은 이 기술을 ABCA4 c.5882G>A 돌연변이에 적용하여 망막 및 RPE 세포에서 효율적으로 유전자를 교정하는 전략을 개발했다.
생체내 실험 통해 높은 유전자 교정 확인
연구진은 돌연변이를 가진 HEK293T 세포에서 각기 다른 gRNA와 ABE7.10을 테스트했다. 그 결과 가장 효율적인 21-뉴클레오타이드 gRNA(STGD-gRNA)를 확인하고, 이를 통해 높은 교정 비율을 달성했다. ABE8.5m을 AAV9-PHP.eB 캡시드에 담아 망막 오가노이드와 인간 조직에서 높은 교정 비율을 보였다. 생체내 실험에서는 쥐와 비인간 영장류의 표적 세포에서도 실질적인 유전자 교정이 이루어졌다.
스타르가르트병 치료에 기대되는 임상적 전환
이번 연구는 스타르가르트병을 위한 높은 효율의 정밀한 염기 편집이 가능함을 보여준다. 관련 세포 유형에서 성공적인 유전자 교정을 통해 임상 전환의 가능성이 시사되었으며, 후속 연구를 통해 시력 회복에 필요한 최소 교정세포 비율과 다른 유전성 망막질환 적용 가능성을 탐색할 예정이다.
출처 : 원문 보러가기
