In vivo 베이스 에디팅, 프리온 질환 쥐 모델 수명 연장에 성공
프리온 단백질 감소 통해 질병 진행 억제
프리온 질환은 PRNP 유전자로부터 코딩되는 프리온 단백질(PrP)의 잘못된 접힘으로 인해 발생하는 치명적인 신경변성 질환이다. PrP를 뇌에서 줄이는 것은 질병 예방이나 진행을 늦추는 데 효과적인 전략으로 알려져 있다. 최근 연구에서는 in vivo 사이토신과 아데닌 베이스 에디팅 전략을 사용하여 PRNP 유전자를 수정하고, 이를 아데노 관련 바이러스를 통해 주입하여 PrP를 줄이는 데 성공했다.
연구팀은 BE3.9 모듈과 guide RNA가 담긴 이중 아데노 관련 바이러스 PHP.eB를 전신 주입해 PRNP R37X 설치를 유도했다. 그 결과 쥐의 뇌에서 PrP가 평균 50% 감소하고, 인간 PRNP 유전자로 변형된 쥐의 수명이 평균 52% 연장되는 성과를 기록했다. 더 나은 베이스 에디팅 시스템을 통해서는 낮은 바이러스 용량에서도 PrP가 평균 63% 감소했으며, 임상적으로 중요한 비표적 에디팅은 관찰되지 않았다.
프리온 질환의 치료 가능성 높은 베이스 에디팅
프리온 질환은 종종 크로이츠펠트-야콥병(CJD), 게르스트만-슈트라우스-신커(GSS)병, 치명적 가족성 불면증과 같은 하위 유형을 포함한다. 아직까지 승인된 치료법이 없는 상황에서, 약 85%의 프리온 질환 사례는 PrP의 자발적인 접힘 현상으로, 15%는 PRNP 유전자의 코딩 돌연변이로, 1% 미만은 감염으로 인해 발생한다.
PrP의 세포 내 제거는 잘못 접힌 프리온 집합체 생성을 방지하며, PrP 발현을 줄이는 접근법은 건강한 삶과의 호환성이 확인됐다. Prnp를 절반만 제거한 쥐는 프리온 질환에 대한 저항성이 증가하는 등 PrP 감소가 치료적으로 유효할 수 있음을 보여준다. 반면, 현재의 표적 전략은 제한된 효능과 생체 분포 문제를 겪고 있어, 유전자 편집 방법의 장점이 강조된다.
베이스 에디팅은 예기치 않은 돌연변이 생성을 최소화하면서 PrP를 정밀하게 감소시킬 수 있는 방법을 제공한다. in vivo 실험 결과, PrP 수치의 상당한 감소를 도모하는 베이스 에디팅 전략이 개발되었음을 확인했다. 이러한 접근법이 프리온 질환에 대한 일회성 치료로 가능성이 존재한다는 것을 뒷받침한다.
앞으로의 평가에서는 인간 프리온 변이체 접종 후 수명 연장에 대한 이 치료의 효능을 확증할 수 있을 것이다. 현재 베이스 에디팅 전략을 최적화하는 작업은 치료 효능 증대와 함께, 비표적 조직에서의 오프 타겟 에디팅 위험에 대한 안전성 문제도 해결하고자 한다. 전반적으로, 이들 발전은 프리온 질환 해결을 향한 유망한 치료 옵션을 제시한다.
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